왕권을 확립한 세조가 차차 북쪽 지방 사람들에게는 벼슬을 주지 않고 지방관을 직접 중앙에서 파견하자, 자신의 지위에 불안을 느끼고 1467년에 절도사 강효문을 죽인 뒤 반란을 일으켰다. 그리고 조정에 대해서는 강효문을 반란죄로 처형하였다고 거짓 보고하고 스스로 절도사가 되어 세력을 넓혀 나갔다.
이시애는 여진족의 도움까지 받아 함흥 이북을 차지하고 기세를 떨쳤다. 이에 조정에서
허종 ·
남이 등을 대장으로 하여 3만의 관군을 출동시켜 항복할 것을 권유하였으나 응하지 않고 북쪽 지방 사람들의 등용을 거듭 요구하였다.
결국 관군의 공격을 받아 북청에서 격전을 벌였으나 패하고, 허유례의 계교로 부하들에 의해 체포 되어 참형당하였다.